香港城市大學(xué)（香港城大）生物醫(yī)學(xué)系、神經(jīng)科學(xué)講座教授賀菊方及其研究團(tuán)隊(duì)繼2014年發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)——「膽囊收縮素」（CCK）在記憶形成過程中起關(guān)鍵作用后，最近團(tuán)隊(duì)再下一城，研究發(fā)現(xiàn)高頻電刺激可以誘導(dǎo)CCK釋放，而CCK的釋放是由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體所控制。這項(xiàng)研究將為日后幫助病人恢復(fù)記憶的新治療提供基礎(chǔ)。
該研究以「Cholecystokinin release triggered by NMDA receptors produces LTP and sound–sound associative memory」為題，最近于美國(guó)科學(xué)期刊《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上刊登。
負(fù)責(zé)帶領(lǐng)研究的賀菊方教授指出，到目前為止，神經(jīng)科學(xué)家們還普遍認(rèn)為NMDA受體（NMDAR）是記憶最重要的介導(dǎo)受體。而團(tuán)隊(duì)這次研究的結(jié)果便證明，NMDAR之所以是關(guān)鍵，其實(shí)是因?yàn)镹MDAR控制釋放的CCK，那才是真正促進(jìn)記憶的形成的物質(zhì)。
當(dāng)前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，大腦通過改變神經(jīng)元之間的連接強(qiáng)度來存儲(chǔ)記憶。而神經(jīng)元之間的突觸連接，其所具有的改變強(qiáng)度的能力，被稱為突觸可塑性。突觸可塑性是大腦記錄信息最為重要的機(jī)制，因此是神經(jīng)科學(xué)界研究的熱點(diǎn)。突觸可塑性主要包含兩種表現(xiàn)形式：長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP），即突觸連接強(qiáng)度長(zhǎng)期增強(qiáng)，和與之相反的長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）。在實(shí)驗(yàn)室中，研究人員往往使用高頻電刺激（high-frequency stimulation，HFS）來誘導(dǎo)大腦內(nèi)的海馬體和新皮層形成LTP。
賀教授及其團(tuán)隊(duì)于2014年便發(fā)現(xiàn)，CCK能促使神經(jīng)可塑性的發(fā)生，即記憶的形成。這次研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在LTP的形成過程中，膽囊收縮素（CCK）B受體（CCKBR）激活的信號(hào)通路位于NMDAR所激活的信號(hào)通路的下游，也就是說NMDAR控制釋放CCK，CCK繼而促進(jìn)記憶的形成。
團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在CCK基因敲除的小鼠上，它們的新皮層失去了形成LTP的能力，而且它們的學(xué)習(xí)和記憶功能均受到了損害。當(dāng)團(tuán)隊(duì)在這些小鼠上注射CCK時(shí)，可使其新皮層恢復(fù)形成LTP的能力，同時(shí)使它們的學(xué)習(xí)記憶功能恢復(fù)到野生型小鼠的水平，由此可見，CCK對(duì)于記憶形成具有正面作用。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在CCK基因敲除的小鼠上注射CCK后，可使其新皮層恢復(fù)形成LTP的能力，同時(shí)使它們的學(xué)習(xí)記憶功能恢復(fù)到野生型小鼠的水平
小鼠大腦腦片
之前的研究表明， NMDAR在HFS誘導(dǎo)的LTP形成以及聯(lián)合記憶的形成和鞏固中起著至關(guān)重要的作用。團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CCKBR拮抗劑（CCKBR antagonist）或NMDAR拮抗劑（NMDAR antagonist），可以完全阻斷HFS誘導(dǎo)的新皮層LTP，但在施加NMDA或CCK的條件下，低頻電刺激誘導(dǎo)則可以促使LTP的形成。
他們進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)更表明，在施加CCK的情況下，即使有NMDAR拮抗劑，把NMDAR阻斷掉，也不再能夠阻斷LTP的形成；而施加NMDA會(huì)促使新皮質(zhì)中CCK的釋放。綜上所述，團(tuán)隊(duì)的研究闡明了NMDAR控制CCK的釋放，CCK繼而促使新皮層產(chǎn)生LTP，導(dǎo)致記憶的形成，從而形成聯(lián)合記憶的新機(jī)制。
賀教授指出，這次研究的最重要發(fā)現(xiàn)，是高頻電刺激可以激活NMDAR進(jìn)而誘導(dǎo)CCK釋放，這也是高頻電刺激可以誘導(dǎo)LTP的原因。
內(nèi)嗅皮層的NMDAR被激活后，神經(jīng)元（Ent A）釋放CCK，CCK繼而促使聽覺皮層（auditory cortex, AC）里神經(jīng)元（B及C）形成長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng) （LTP），形成聯(lián)合記憶（對(duì)音頻f1和 f2的聯(lián)合記憶）。
他說︰「在以往的研究中，CCK多被用來標(biāo)記一類中間神經(jīng)元，但是其功能仍然未被揭示。我們團(tuán)隊(duì)三十多人花了超過五年時(shí)間，通過豐富的實(shí)驗(yàn)手段，從不同角度收集研究數(shù)據(jù)，才表明了 CCK在記憶形成的過程中，所起的重要作用�！�
這次研究使用了光遺傳學(xué)、在體細(xì)胞外記錄、離體細(xì)胞外記錄、離體細(xì)胞內(nèi)記錄以及行為測(cè)試等方法。
賀教授表示，多種神經(jīng)退行性疾病，如老年癡呆（阿茲海默癥）、癲癇等與大腦的突觸可塑性改變有著很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。這次研究所闡明的CCK與LTP及突觸可塑性的關(guān)系，為利用CCK受體激動(dòng)劑治療老年癡呆，及利用CCK受體拮抗劑治療癲癇提供了理論基礎(chǔ)。
在應(yīng)用研究方面，團(tuán)隊(duì)目前承擔(dān)的香港創(chuàng)新及科技基金的兩個(gè)項(xiàng)目（一個(gè)老年癡呆癥藥物開發(fā)的項(xiàng)目，另一個(gè)是抑郁癥的藥物開發(fā)項(xiàng)目），以及一項(xiàng)醫(yī)療衛(wèi)生研究基金（HMRF）的癲癇研究項(xiàng)目，進(jìn)展都非常順利。賀教授期望，研究成果能為病人治療新方案作出貢獻(xiàn)。
來自香港城大的賀菊方教授（后排）期望這次研究成果有助為老年癡呆和癲癇等疾病開發(fā)治療新方案，旁為他的研究團(tuán)成員（前排左至右）研究員陳曦博士、博士生黃燕婷和研究員李驍博士。
- 清華大學(xué)
- 北京大學(xué)
- 哈爾濱工業(yè)大學(xué)
- 中國(guó)科學(xué)院
- 中國(guó)工程院
- 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
- 北京理工大學(xué)
- 華中科技大學(xué)
- 西北工業(yè)大學(xué)
- 西安交通大學(xué)
- 西安電子科技大學(xué)
- 西南交通大學(xué)
- 吉林大學(xué)
- 同濟(jì)大學(xué)
- 武漢大學(xué)
- 南開大學(xué)
- 南京大學(xué)
- 浙江大學(xué)
- 復(fù)旦大學(xué)
- 廈門大學(xué)
- 深圳大學(xué)
- 香港大學(xué)
- 香港科技大學(xué)
- 香港浸會(huì)大學(xué)
- 上海交通大學(xué)
- 中國(guó)社會(huì)科學(xué)院
- 中國(guó)藥科大學(xué)
- 北京郵電大學(xué)
- 東南大學(xué)
- 合肥工業(yè)大學(xué)
- 重慶大學(xué)
- 湖南大學(xué)
- 深圳職業(yè)技術(shù)學(xué)院
- 香港理工大學(xué)
- 中國(guó)地質(zhì)大學(xué)
- 華東理工大學(xué)
- 香港城市大學(xué)
- 大連理工大學(xué)
- 法國(guó)里昂中央理工大學(xué)
- 北京交通大學(xué)
- 中國(guó)人民大學(xué)
- 天津大學(xué)
- 電子科技大學(xué)
- 香港中文大學(xué)
- 阿爾伯特大學(xué)
- 布達(dá)佩斯技術(shù)與經(jīng)濟(jì)大學(xué)
- 匈牙利米什科爾茨大學(xué)
- 中山大學(xué)
- 大連海事大學(xué)
- 中蘭開夏大學(xué)
- 中南大學(xué)
- 日本電氣通信大學(xué)
- 北京航空航天大學(xué)
- 山東大學(xué)
- 佐治亞理工學(xué)院
- 北京電影學(xué)院
- 對(duì)外經(jīng)濟(jì)貿(mào)易大學(xué)
- 江西財(cái)經(jīng)大學(xué)
- 南京航空航天大學(xué)
- 武漢理工大學(xué)
- 西北農(nóng)林科技大學(xué)
- 華中師范大學(xué)
- 河南大學(xué)
- 燕山大學(xué)
- 東北師范大學(xué)
- 蘭州大學(xué)
- 中國(guó)礦業(yè)大學(xué)
- 伯明翰大學(xué)
- 嶺南大學(xué)
- 香港都會(huì)大學(xué)
- 西北大學(xué)
- 中國(guó)海洋大學(xué)
技術(shù)支持：（86）755—26551940 業(yè)務(wù)咨詢：（86）755—26551610 粵ICP備05085107號(hào)